Nuevos datos presentados en el Congreso ESMO 2019 que se está celebrando en Barcelona muestran el beneficio de añadir un segundo fármaco al tratamiento estándar actual que se administra tras la cirugía para prevenir las recaídas del cáncer de ovario. Según se ha presentado en este encuentro científico, tanto en pacientes con mutación en el gen BRCA como sin esta mutación,  añadir el inhibidor PARP olaparib junto a bevacizumab puede extender la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de ovario avanzado, según los resultados del estudio PAOLA-1. (1)

El cáncer de ovario es el quinto más común entre la población femenina y el tumor ginecológico más letal. La mayoría de las pacientes reciben el diagnóstico cuando la enfermedad se encuentra en una fase avanzada y, a pesar de responder bien al tratamiento de primera línea, suelen sufrir recaídas menos de dos años después del diagnóstico. Cuanto más prolongada es la supervivencia libre de progresión tras la terapia de primera línea, mayores son las probabilidades de respuesta a una nueva línea de quimioterapia. El estándar de tratamiento actual para la mayor parte de las pacientes con cáncer de ovario avanzado de nuevo diagnóstico lo constituyen la cirugía y la quimioterapia basada en platino en combinación con bevacizumab, más un ciclo posterior de este mismo fármaco en monoterapia.  

PAOLA-1 es el primer ensayo en fase III que analiza la eficacia y seguridad de un fármaco inhibidor de PARP combinado con bevacizumab como terapia de mantenimiento en primera línea en pacientes con cáncer de ovario con y sin mutaciones en el gen BRCA. El ensayo internacional, coordinado por instituciones académicas, incluyó a 806 pacientes con cáncer de ovario en fases III/IV (las más avanzadas de la enfermedad) y respuesta parcial o completa a la quimioterapia convencional basada en platinos con bevacizumab. Tras completar la quimioterapia de primera línea, se asignó a las pacientes al azar en una proporción de 2:1 a recibir olaparib o placebo, ambos en combinación con bevacizumab. Recibieron olaparib durante un periodo de hasta 24 meses, y bevacizumab durante 15 meses en total. La variable de observación principal fue la supervivencia libre de progresión evaluada por los investigadores, es decir, el tiempo hasta la recaída o reaparición de la enfermedad. 

La mediana de seguimiento fue de 24 meses en el grupo de olaparib y de 22,7 meses en el brazo de placebo. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 22,1 meses en el grupo de pacientes tratadas con olaparib y de 16,6 meses en el grupo de placebo (tasa de riesgo 0,59; intervalo de confianza 95% 0,49-0,72;  p<0,0001).

Como explica el Dr Andrés Cervantes, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario de Valencia y presidente electo de ESMO, la reducción del riesgo de progresión de la enfermedad fue del 41% en el grupo de mujeres que recibió olaparib. “Es decir, de cada 100 mujeres que experimentaron una recaída en el grupo tratado con bevacizumab y placebo, recayeron 59 en el grupo de olaparib”. Un efecto que fue incluso más marcado en aquel subgrupo de mujeres con mutación en el gen BRCA, en las que la reducción del riesgo obtenida al añadir el inhibidor de PARP a bevacizumab alcanzó el 69% (100 recaídas en el grupo control frente a 31 entre las que recibieron el nuevo tratamiento).

Concretamente, la mediana de supervivencia libre de progresión con olaparib llegó a los 37,2 meses en pacientes con mutaciones en BRCA y en pacientes con recombinación homóloga (HRD), otra mutación asociada a buena respuesta a los inhibidores de PARP. “Los resultados en pacientes con HRD sin mutación BRCA identifican, por primera vez, una población de pacientes con mayor beneficio clínico al emplear olaparib añadido a bevacizumab”, ha indicado la Prof. Isabelle Ray- Coquard, del Centro Leon Bérard y la Universidad Claude Bernard de Lyon (Francia).  

“Este estudio documenta la mayor reducción en la tasa de riesgo y la supervivencia libre de progresión más prolongada observadas hasta ahora”, ha declarado Ray-Coquard. “La selección de pacientes no estuvo limitada por el resultado de la cirugía ni por las mutaciones en el gen BRCA, de modo que las participantes representan a la población general de mujeres con cáncer de ovario avanzado. Estudios previos sobre las recaídas habían sugerido que podría haber beneficios en la combinación de medicamentos antiangiogénicos e inhibidores PARP (2,3), y estos resultados parecen respaldar esta hipótesis. Además, olaparib no incrementó los efectos secundarios en comparación con el placebo”, ha añadido la especialista. 

Refiriéndose a la importancia de este hallazgo, el Dr. Cervantes, director a su vez del Instituto de Investigación Sanitaria Incliva de Valencia, ha subrayado: “El estudio nos muestra datos cuantitativamente muy sólidos y superiores al uso de bevacizumab en solitario tras la quimioterapia como tratamiento de mantenimiento para reducir el riesgo de recaídas en cáncer de ovario”. 

Otros estudios positivos con inhibidores PARP en cáncer de ovario se han presentado también en este Congreso ESMO 2019, como el ensayo PRIMA (4), por ejemplo, cuyo investigador principal es el Dr. Antonio González, especialista en Oncología Médica en la Clínica Universidad de Navarra en Madrid. Los resultados de dicho estudio muestran que el uso de niraparib administrado tras haber completado la quimioterapia de primera línea mejoró de forma significativa la supervivencia libre de progresión. 

“En este caso, la disminución del riesgo en el grupo de tratamiento fue del 38%”, ha destacado el Dr. Cervantes (100 recaídas en las mujeres tratadas con placebo frente a 62 en el brazo tratado con este inhibidor de PARP); y del 57% en las mujeres con la mutación HRD, que indica una mayor sensibilidad a los inhibidores de PARP. El especialista ha añadido que hubo una diferencia de 11,5 meses hasta la recaía entre ambos grupos, “es un dato muy importante, de casi un año, no hablamos de unas poca semanas”.

Ambos estudios, según el presidente electo de ESMO, “ratifican el uso de inhibidores de PARP tras la quimioterapia como terapia de mantenimiento para frenar el riesgo de recaídas en mujeres con cáncer de ovario y nos orientan hacia un nuevo estándar de tratamiento”.

La Dra. Ana Oaknin, oncóloga médica del Instituto de Oncología Vall d´Hebron (VHIO) de Barcelona, por su parte, ha apuntado que estos ensayos y el estudio SOLO-1 (5), que integran inhibidores PARP en el tratamiento de primera línea, constituyen un hito para las pacientes con este tumor. “Tras décadas estudiando diferentes enfoques centrados en la quimioterapia, es la primera vez que nos encontramos ante una prolongación significativa de la supervivencia libre de progresión y, esperamos poder mejorar los resultados a largo plazo”, ha afirmado. La Dra. Oaknin ha añadido que hubo diferencias importantes entre los dos ensayos anteriormente mencionados y el PAOLA-1. Por ejemplo, los pacientes del estudio PRIMA no recibieron bevacizumab, no se establecieron categorías en función de las mutaciones BRCA y fueron tratados durante casi tres años. El estudio VELIA evaluó veliparib junto con la quimioterapia estándar y después como terapia de mantenimiento. “En consecuencia, las comparaciones entre ensayos clínicos deberían realizarse con cautela, debido a sus diferencias intrínsecas”, ha matizado.

En relación a las siguientes prioridades en la investigación en esta enfermedad de ahora en adelante, la Dra. Oaknin ha destacado que “la supervivencia global a cinco años en cáncer de ovario es de aproximadamente el 45%, y necesitamos estrategias para mejorar esa cifra; creo que el siguiente paso será incorporar la inmunoterapia como parte de la terapia de primera línea. Se esperan resultados de ensayos actualmente en curso en el plazo de unos dos o tres años”.